1990թ. մայիսին Վազգեն Մանուկյանն ընտրվել է Հայաստանի Գերագույն խորհրդի պատգամավոր, 1990թ. օգոստոսի 13-ին Գերագույն խորհրդի կողմից նշանակվել է ՀՀ Նախարարների խորհրդի նախագահ (վարչապետ): Դա Հայաստանի համար ծանր ժամանակաշրջան էր․ արագորեն քանդվում էր ԽՍՀՄ-ը, սկսվել էր Հայաստանի քաղաքական և տնտեսական շրջափակումը հյուսիսից:
Մի կողմից` անհրաժեշտ էր ջանքեր գործադրել դանդաղեցնելու փլուզումը, մյուս կողմից` անհրաժեշտ էր արագ անցնել նոր տնտեսական համակարգի: Կառավարությունը, որի ձեռքում էր գտնվում ամբողջ գործադիր իշխանությունը (սահմանադրությամբ չկար նախագահի պաշտոն, ԳԽ-ի կողմից ամբողջ գործադիր իշխանությունը տրված էր կառավարությանը), հաջողությամբ էր իրականացնում այդ բարդ ծրագիրը` քաղաքական վստահության վրա հիմնված հարաբերություններ ունենալով ինչպես խորհրդային հանրապետությունների, այնպես էլ մյուս երկրների հետ:
Վազգեն Մանուկյանի ղեկավարած կառավարությունը համակարգային մի շարք բարեփոխումներ է սկսում, որոնք լուրջ հիմք են ստեղծումերկրի հետագա զարգացման համար։
«Ես դեմ էի վաուչերների քաղաքականությանը: Սեփականաշնորհման նպատակը ոչ թե պետք է լիներ սոցիալական արդարության բավարարումը, այլև սեփականաշնորհման արդյունքում պետք է ունենայինք աշխատող գործարաններ: Սոցիալական արդարության հարցը լուծվելու էր այլ դաշտում»:
1991թ. սեպտեմբերի 26-ին Վազգեն Մանուկյանը հրաժարական է տալիս վարչապետի պաշտոնից,ՀՀՇ-ի հետ մի շարք անհամաձայնությունների պատճառով